VNS的起源可以追溯到19世纪晚期纽约神经学家James Leonard Corning的研究。基于19世纪的观点，癫痫发作是由于脑血流异常，Corning开发了一种称为“康宁叉子”的设备，用于压迫双侧颈动脉，并被用于急性癫痫发作患者的治疗。第二代的康宁叉子类似于当前的VNS，使用改良的叉子对颈动脉鞘进行直接电刺激，作为癫痫的预防治疗。然而这项技术尚不成熟，并没有被神经科医生广泛采用。

20世纪上半叶，布鲁塞尔的两位科学家在前人研究的基础上，研究了猫科动物外周VNS的皮层定位。VNS诱导眶额叶活动急性增加，伴有延迟的皮质抑制效应，从而揭示了迷走神经的传入功能，而刺激导致心动过缓和低血压的躯体反应证实了迷走神经的传出功能。这项研究的结果，促使了Zanchetti等人对迷走神经刺激相关的脑电图研究。

这些早期开创性的研究，提示VNS可明显消除或降低化学诱发的大脑皮质亢奋，这无疑为未来研究VNS的抗癫痫作用铺平了道路。

随着对迷走神经解剖学和生理学认识的逐渐发展，20世纪60年代的一个研究小组更精确地探索了迷走神经的传入投射。该小组通过刺激猫颈部传入性迷走神经，诱导出大脑皮层的同步和去同步化，从而证实了迷走神经刺激作为神经调控工具的潜力。

20世纪80年代，VNS及其适应症获得了历史性的飞跃。在Jacob Zabara教授进行的一项开创性研究中，用化学方法诱导犬类癫痫发作，通过迷走神经刺激，化学诱发的癫痫发作在几秒钟内就被终止了。动物研究的积极结果，为VNS治疗癫痫人体临床试验奠定了基础。

在一系列人体临床试验数据的支撑下，1997年FDA批准VNS用于治疗成人难治性癫痫。

随着VNS疗法的普及，临床医生和研究人员在一些患者中发现了有益的“副作用”，VNS改善了他们生活质量和情绪。

一个研究小组在儿童人群中使用VNS治疗癫痫性脑病的尝试中，发现了一些偶然但有益的“副作用”。该团队在植入VNS后对患者进行了两年的随访，虽然部分患者的癫痫发作持续时间或发作频率没有显著改善，但这些患者的行为、注意力和情感方面都有了明显的改善。

随后，Morris等人进行了一项前瞻性试点研究，评估癫痫患者接受VNS治疗癫痫发作后认知和生活质量变化。研究结果表明，生活质量和幸福感在几个不同的指标((QOLIE-31,SF-36, WPSI)上均有改善，另外在注意力、情绪调节和认知/社会功能等方面也有显著的改善。诸如此类的研究进一步证实了VNS对情绪和健康的影响。

同一时期的另一项研究发现，抗癫痫药联合VNS治疗相较于单独使用抗癫痫药物的患者， 3个月时抑郁情绪得到显著改善，并且在6个月的随访中持续，且与癫痫发作的控制效果无关。

21世纪初，VNS被作为治疗重度抑郁发作的一种疗法进行了研究，这项四个中心的前瞻性研究中，纳入了30名重度抑郁或抑郁发作期的双相情感障碍患者，这些患者都经历了多次药物治疗失败。植入VNS后，术后2周开启刺激，持续刺激10周。在此期间受试者可服用标准的抗抑郁药物，但要求药物和剂量在基线和12周试验期结束时保持一致。研究结果显示抑郁评分下降，缓解率为40%（基线汉密尔顿抑郁量表(HDRS)总评分至少降低50%），然而该研究受到样本量小和没有对照组的限制，没有发现与VNS疗效显著相关的因素。有趣的是，该研究表明，对先前的电休克治疗(ECT)无反应可能是对VNS无反应的一个可能预测因素。

在上述研究的扩展中，另外30例难治性抑郁症患者被纳入一项开放性试点研究，以分析VNS对难治性抑郁症患者的疗效、副作用和临床预测因素。3个月随访研究结果表明，缓解率为30.5%。治疗失败的抗抑郁药物数量越多与VNS的阳性结果相关。随后研究者对这30名患者又进行了额外9个月的随访，91%在3个月有效率的患者在12个月时持续有效，缓解率显著提高（3名在3个月治疗无效的患者在12个月时变为有效）。研究者进一步进行了24个月的随访，研究发现疗效主要出现在VNS治疗的前三个月，在12个月时有效率进一步提高，缓解率在12个月和24个月时无显著差异。

2005年开始了VNS治疗难治性抑郁的第一项随机对照研究，共有235名非精神病性重度抑郁症或非精神病性抑郁期双相障碍患者参加了这项试验，对10周的VNS治疗和假治疗进行了比较。主要的入组标准是在基线时至少有两到六种药物治疗失败。VNS被证明是安全的，耐受性良好，但没有观察到VNS辅助治疗难治性抑郁症的短期疗效。其可能原因是该研究的刺激幅度不足，本试验的刺激幅度限制在1mA，而癫痫患者使用的刺激幅度最高可达3mA。该研究表明，可能需要更长时间的VNS治疗(超过3个月)来评估抗抑郁的疗效。

使用VNS治疗难治性抑郁症可能有长期累积的益处，而这些益处在急性VNS时可能不会被注意到，欧洲的一项开放标签研究验证了这一点。该研究的74名患者，有效率从3个月的37%增加到12个月的53%，缓解率从3个月的17%增加到12个月的33%。VNS的时间累积效应及其改善情绪效果越来越明显，且结果具有重复性。

2017年，Aaronson等人发表了一项在VNS治疗抑郁症史上具有开创性的研究。这项为期5年的研究是一项前瞻性、开放标签、非随机、观察性试验，包括795名患者。这些患者经历了至少两年的严重抑郁发作(单极或双相抑郁症)，或有3次或3次以上的抑郁发作(包括当前的发作)，以及四次或四次以上的抑郁症治疗(包括电休克疗法)失败的患者。本研究中VNS组的临床效果优于常规治疗组，5年累计缓解率(67.6% VS 40.9%)和首次累计缓解率（43.3% VS 25.7%）显著提高。

目前正在进行一项使用VNS治疗抑郁症的研究工作，计划招募6800名患者(NCT03887715)。本研究与美国联邦医疗保险(Medicare)联合进行，希望确定VNS治疗TRD的疗效和成本效益。在该研究的盲法部分，患者被随机分配到VNS假刺激或真刺激，随后对照组将在开放标签阶段接受真实VNS治疗。不过，与2005年FDA批准的最初试验相比，这次试验将有几个不同之处。该研究的盲法部分将持续52周(最初试验为10周)，并允许最高刺激量为3mA(之前FDA批准的试验为1mA)。

功能性磁共振成像（fMRI）是研究VNS对大脑直接影响的一种很有前途的方法。2001年，Bohning等人研究了9名VNS治疗难治性抑郁症的患者的神经生理效应，在两侧的眶额和顶枕叶皮层、左侧颞叶皮层、下丘脑和左侧杏仁核中都发现了vns诱导的活动。他们进一步研究了VNS刺激频率对大脑的影响，初步研究发现20 Hz的VNS增加了下丘脑和眶额皮质的BOLD fMRI反应，而在5hz时没有大脑激活。VNS可能对大脑活动有剂量依赖性的调节作用。

类似的，Mu等人研究了VNS刺激脉宽对神经生理反应的影响。12名患有严重抑郁症的成年人使用了三种不同的脉宽(130、250或500 μs)。在所有三个脉冲宽度下，左外侧眶皮层的BOLD信号增加。250 μs和500 μs的全局激活均显著大于130 μs的全局激活。数据还表明，与250 μs相比，500 μs的脉冲宽度不会产生更多的激活。

研究表明，4周的VNS刺激与局部的脑血流（rCBF）变化相关。研究显示，杏仁核和左海马体在内的几个大脑区域都发现了rCBF的下降。左前额叶皮层rCBF增加。这些rCBF改变模式与使用选择性5 -羟色胺重摄取抑制剂(SSRIs)的患者的rCBF结果具有共同特征。与抗抑郁药物治疗相比，VNS降低了右侧丘脑的rCBF，而抗抑郁药物治疗与左侧丘脑的rCBF减少或双侧丘脑的rCBF增加有关。但是VNS治疗后rCBF的变化与电休克（ECT）治疗后rCBF的变化不同，这意味着VNS可能有其特定的抗抑郁机制。

单胺类物质和神经营养因子可能在抑郁症的发展和治疗中发挥关键作用。在大鼠研究中，已经发现VNS促使神经递质(如去甲肾上腺素) 和神经营养因子(如脑源性神经营养因子(BDNF)的整体上调，以及与成纤维细胞生长因子(bFGF)的基因表达增加相关。

一项关于VNS对难治性抑郁症患者海马体积影响的研究进一步支持了这一证据。在对药物和非药物(如ECT)治疗有反应的患者中，已经报道了海马可塑性的增加。在本研究中，发现左右海马体积增加，且与临床反应相一致。这些发现进一步支持了VNS和其他抗抑郁药物治疗的共同机制。